诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

赵孟頫对《楚辞》的图像呈现******

　　作者：罗建新（西华师范大学文学院教授）

　　宋室贵胄赵孟頫“以承平王孙而婴世变，黍离之悲，有不能忘情者，故深得骚人意度”（邵亨贞《蚁术词选》），以“香草美人”之法创作诗文，吟咏情性：用“春风不披拂”“含英在中林”的“青青蕙兰花”作比，抒写“胡能见幽心”的不遇之悲；借“美人在何许，忽若阻山阿。攀条弄白日，常恐岁蹉跎”之事象，寄托“恐年岁之不吾与”的忧生之嗟；假“霜风何凄厉，兰萧同枯萎”起兴，传递因“众女嫉蛾眉”“俯首无所诉，菹醢听所为”而生的幽怨之情；遂使其文学作品呈现出“绍骚”韵致。而在其最为世人所称誉、推许为元人“冠冕”的图像创作中，也能见出“灵均余影”：他挥毫泼墨，涂抹丹青，书《离骚》《九歌》，写《渔父》《远游》，绘《屈原像》《九歌图》《西洞庭图》《东洞庭图》，画《兰蕙图》《竹石幽兰图》，运用多种艺术样式对《楚辞》进行图像呈现，使得其艺术创作展现出别具深意的楚骚情怀，既增加图像作品的文化底蕴，又丰富了中国古代《楚辞》文献的内容，具有多重意义。

　　众体兼擅的赵孟頫，曾以楷、行诸体，书写《离骚》《渔父》《九歌》《远游》等文辞。据清张照《石渠宝笈》卷一载：顺治十六年（1659年），皇帝“节临赵孟頫书《离骚》凡八则，计十七页”，则赵松雪当书写有《离骚》的部分诗句，故方能为顺治帝所本。又据美国纽约大都会艺术博物馆藏赵孟頫《九歌图册》、台北“故宫博物院”藏赵孟頫《九歌图》可知，孟頫曾行楷书《渔父》《九歌》文辞。复据陆心源《穰梨馆过眼录》卷二载：赵孟頫有行书《远游》卷，白麻纸本，坚洁如素，凡三接，八十八行，行十二至十四字；拖尾有钱应溥、唐翰题等跋文，谓此卷“首末千百言，无一懈笔，转换处篆以籀法运之，视公他迹，尤奇特”，极为推许；此卷在元时为句曲外史张雨庋藏，后流入建康王氏家，至清时，相继为沈旦华、唐翰题所得，后又经程文葆、曾朴、李葆恂、奎濂、朱汝珍等观览题签，今藏于北京故宫博物院，为人们直观感知松雪“上追二王，后人不及”的精绝书艺提供物质依凭。

　　“画入逸品、高者诣神”的赵孟頫，也以册页、手卷、立轴等形制，用白描、设色之法，绘制屈原肖像，摹写《九歌》诗意诗境，图画南楚东西洞庭形象，勾勒《离骚》香草状貌，创作出异彩纷呈的《楚辞》图像作品。

　　大德九年（1305年）八月，赵孟頫于所绘《九歌图》卷首画屈原立像：隆额高鼻，毫眉稀须，面容清癯，其头束缁撮，身着交领大袖袍，双手拢袖中，侧视前方，若有所思，目光平和而坚定；不似《渔父》篇所谓“颜色憔悴，形容枯槁”者，与后世画家如陈洪绶等所绘之屈子亦不类，具象呈现出宋、元时人对屈原容貌的理解与想象。

　　《楚辞》诸篇中，赵孟頫于《九歌》尤为眷怀，曾屡屡将之绘为图像。其中，有予《九歌》诸神以整体图绘者，如大德三年（1299年）八月，孟頫以设色之法，绘东皇太一、云中君、湘君、湘夫人、大司命、少司命、东君、河伯、山鬼、国殇共十神形象于绢帛上，笔法精妙，种种入神，令神之丰容、仪从，尽展于画幅之中。观者展玩一过，但觉云为之屯，烟为之摇，鼋为之泳，豹为之翔，恍恍惚惚，隐隐邈邈有不可遍视者，故明景泰（1450—1457年）时人顾亶叹曰：“神哉技至此也！”大德九年（1305年）八月，孟頫楷书《渔父》《九歌》十篇文辞，笔画精严，无一懈怠落凡，风神秀健；复以线描之法，绘屈原像及《九歌》十神，其所绘人物有贵而尊严者，有绰约神仙者，有魁梧奇伟者，有诡怪可怖者，旁见侧出，各极其妙，而笔力飞动，神情如生，明人蒋如奇（？—1643年）将之誉为“稀世宝”。延祐六年（1319年）四月，孟頫应夏七提领之请，于绢帛之上楷书《九歌》十一篇，线描前十神之形象，其中东皇太一裹甲执弓矢、訾裂髯张，而东君冠服手板、从以拥剑侍从，与诗意不符，或为后人误装所致。

　　亦有取用《九歌》部分诗句蕴意，予以图像呈现者，如孟頫曾取意于《湘夫人》“袅袅兮秋风，洞庭波兮木叶下”语，作《西洞庭图》《东洞庭图》，前图山自右出而高，缘岸老树数株，后图山自左出而小，愈见湖天空旷之势，山宗董源，水法唐人，布景设色得淡远之妙，秀润已极，乾隆以为其“着墨无多，而湖光渺弥，传神在气韵间，直骎骎然度营邱前矣”。图中各题以骚语四句：“山之凹兮水之涯，沙棱棱兮石礌礌，有美人兮如彼兰茝，思之不来兮使我心痗”“洞庭波兮山崨岌，川可济兮不可以涉。木兰为舟兮为楫，渺余怀兮风一叶。”既取法“骚体”，又化用《九歌》文辞，直接点明图中“阻隔”之象所寄的“不遇”之意，抒写期冀“小舟从此逝，江海寄余生”的退居之情。

　　赵孟頫还取材于《楚辞》香草，绘制多种图画。大德八年（1304年）三月，孟頫任浙江等处儒学提举，王冕将之邵阳，遂往拜谒。孟頫取意《离骚》“余既滋兰之九畹兮，又树蕙之百亩”语，作水墨《兰蕙图》以赠之。图绘兰、蕙二丛，生于石隙，兰叶交搭，向上作风势，蕙蕊含馨，似临风笑迎，诸物刚柔互济，俯仰交应，极富层次感。卷首有乾隆款识，谓其于“甲子仲秋月曾临一过”，拖尾有赵孟吁、赵孟琪、张图南、沈原、赵淇等人题跋，谓“悠悠《离骚》意，奕奕相浦华”“玉堂云雾湿，飞下《离骚》笔”云云，在“香草美人”的传统审美语境中赋予图像与《楚辞》以直接关联，启发观者思考图中所蕴含的“无限幽贞意”。美国克利夫兰艺术博物馆藏有孟頫《竹石幽兰图》，绘有嶙峋叠立之坡石，左右生幽兰数丛，兰叶潇洒舒展，穿插有致，花瓣随意点簇，疏落俏丽；复缀以小竹数株，枝叶繁茂，或有斜逸旁出者，其间若有轻风斜吹，竹叶俯仰摇曳；石隙间生幽草七、八丛，葳蕤纤柔。全图布局匀称平正，石以飞白，曲折顿挫，兰竹则以草书和八分笔法，撇捺为之，灵动飘逸，含劲健于婀娜之中，充分体现出赵体书法特有的俊逸秀美。图后有韩性、仇远、郑元祐、吴克恭、昂吉、王孜方、柯九思、赵奕、张渥、章鑑等题跋二十七则，或陈说“欲寻灵均歌楚些，汨罗江远日将曛”“三闾六逸重千古，其名耿耿谁相成”等有观图而生的悼屈之感；或依王逸“善鸟香草以配忠贞，恶禽臭物以比谗佞”之例，谓其图中之兰“纫之为佩矣，如屈平终投于汨罗”，竹“直躬如矢矣，若史渔今亦且死”，而“伊谁树二棘于其间矣，正枳棘之青蝇为白璧之所耻”，解析图像的比兴意义。

　　赵孟頫运用多种艺术技法，对《楚辞》进行图像化呈现，当是托物言志而有意为之者。孟頫为赵宋“帝王苗裔”，才名重当世，却折节仕元，故多为世人鄙斥，郑思肖、谢枋得、戴表元等甚至与之绝交，不肯相见；为官元廷后的政治境遇又令其有“误落尘网中”“宛转受缠绕”的“笼中鸟”之感，愁来无端倪。面对此种窘境，他曾作《送吴幼清南还序》自陈心迹：入朝为官乃是“欲出而用之于国，使圣贤之泽沛然及于天下”“非苟为是栖栖也”，并书写《楚辞》，以“众不可户说兮，孰云察余之中情”自慰，用“岂余身之惮殃兮，恐皇舆之败绩”自勉；又因觉“《九歌》屈子之所作也，忠以事君，而君或不见信而反踈，然其忠愤有不能自已，故假神人以寓厥意”（赵孟頫延祐六年本《九歌图》自跋），绘多本《九歌图》，具象呈现“空有丹心依魏阙”的不遇之悲；同时，他还取意于《楚辞》香草，屡屡图画深林寂寞犹芬芳的兰、蕙，蕴清洁贞静之志于嫋嫋幽花中，以明情志。美国旧金山亚洲艺术博物馆藏赵孟頫《兰蕙图》中，有日本学者长尾甲题跋：“松雪仕元，贵封魏国，乃写此幽抱孤芳之状，岂有所托耶？”或可表明，赵孟頫《楚辞》图像中体现出的楚骚情怀，已成为不同区域观者的审美共识。

　　《光明日报》（ 2022年12月19日 13版）