诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

俄罗斯提出军队改革新计划******

提升整体作战能力 应对北约安全威胁

俄罗斯提出军队改革新计划

图②：挂载“匕首”高超声速导弹的俄米格-31K战机。 资料图片

　　不久前，俄罗斯国防部召开年度扩大会议，总结了2022年俄武装力量的建设成果以及在乌克兰特别军事行动的进展。针对俄军在俄乌冲突中暴露出的建设短板和能力弱项，会议提出下一步军队改革调整新计划，以提升俄军整体作战能力，确保完成特别军事行动目标、有效应对北约安全威胁。

　　巩固核力量确保对北约战略威慑

　　在常规力量建设相对滞后的情况下，核力量成为俄保持对美、北约战略均势的重要砝码。

　　2022年，尽管在乌克兰方向投入大量军事资源，俄仍保持对“三位一体”战略核力量的投入力度，将核武器这一国家安全柱石的现代化率提升至91.3%。这一年，首架图-160M战略轰炸机交付空天军，955A型战略核潜艇“苏沃洛夫大元帅”号入列北方舰队，“萨尔马特”洲际弹道导弹也正式进入战斗值班序列。此外，俄还丰富拓展以高超声速武器为代表的非核遏制力量，将其作为核遏制的有效补充手段，以实现“核常并重”的双重遏制战略效果。

　　俄乌冲突期间，面对整个“西方集体”对俄实施的全手段综合施压，俄罗斯一方面通过核演习展示核实力、提升核力量战备等级、警告“第三次世界大战将是核战”等方式，高调发出核威慑信号；另一方面在实战中以战略轰炸机发射巡航导弹、多次使用“匕首”高超声速导弹等方式显示决心和实力，慑止北约直接军事介入冲动。按计划，俄将继续保持“三位一体”战略核力量建设力度，将其作为维护主权和领土完整、国际战略平衡的重要保障，确保对北约进行有效战略威慑。

　　重建以陆军为核心的联合作战体制

　　俄乌冲突让俄罗斯充分认识到，陆地战场的胜负仍是左右战争结局的关键。

　　冲突伊始，俄军试图依靠以营级战术群为核心的多域联合作战行动达成作战目的，但面对拥有北约作战保障体系赋能的乌军，俄军营级战术群作战自持力不强、保障力不足等弱点相继暴露。此外，俄军联合作战能力有限，在乌东陆战场，受多重因素影响，俄各军种、各部队无法进行高效联合。

　　据报道，为理顺陆战场作战指挥关系，俄军计划重建以陆军为核心的联合作战体制，使部队在战术战役层面实现战场指挥权的高度统一，从而通过发挥俄军传统大兵团作战优势取得战场主动权。一是推动旅改师进程。旅机动灵活，但编制员额较小、力量有限，无法有效应对持久高强度消耗战。俄军有意恢复师团制，除打算将7个摩步旅扩编为摩步师并新组建3个摩步师外，空降兵也将增加2个空降突击师编制，同时还计划在现有海军陆战旅基础上组建5个海军陆战师。二是为各集团军配属空天军作战力量。俄乌冲突中，俄空天军出动架次过少、精确打击效果欠佳、与陆军协同程度有限。为此，俄准备给每个集团军配属1个混成航空兵师和1个陆航旅，确保实施空地一体作战。三是优化西部战略方向兵力部署。为应对芬兰和瑞典加入北约后可能出现的新威胁，俄军计划新建莫斯科和列宁格勒两个新军区，西部军区可能专门应对乌克兰方向威胁。

　　转变思路大幅增加军队员额

　　近年来，俄军推进的“新面貌”军事改革，核心是将大战动员型军队转变为常备机动型军队，以精干常备部队打赢未来局部战争和武装冲突。为此，俄通过裁军将军队员额压减至约100万。但俄国土面积1700多万平方千米，横跨11个时区，百万常备部队勉强能够执行国土机动防御和境外驻军任务，加之面对北约东扩压力、高加索地区动荡、美亚太盟友领土声索等现实安全威胁，俄军兵力不足问题不断凸显。

　　在俄乌冲突中，俄军难以同时在多个方向上完成作战任务。实践表明，精干型军队难以满足高强度对抗消耗战需求，俄军遂采取一系列措施大幅扩充军队员额。

　　一是扩大武装力量规模。2022年8月，俄总统普京签署命令，从2023年1月1日起，俄武装力量员额增加13.7万，达到115万。此次俄国防部扩大会议上，俄再次宣布扩军，计划将俄军人数增至150万。其中，合同兵将增加至69.5万，与当前数量相比几乎翻了一番。二是调整征兵政策。公民应征年龄下限从18岁提高到21岁、上限从27岁提高到30岁。公民可根据意愿，从入伍第一天起就按照合同制服兵役。三是完善国防动员体系。针对此前局部动员中出现的征召不符合条件人员入伍、装备物资缺乏等问题，俄计划通过改进兵役征召体系、完善装备物资储备体系等措施，确保征召入伍人员与作战任务需求相匹配，并尽快形成战斗力。

　　加快弥补信息化能力不足等短板

　　当前，俄军信息化作战能力不足，导致在特别军事行动中仍沿袭机械化战争传统战法。

　　对此，俄军在积极调整战略战术、力求步步为营的同时，也在加快弥补自身短板弱项，重点提升信息化作战能力。一是提升指挥和通信系统的信息化水平。拓展指挥自动化系统的覆盖范围，优先为营以下作战分队配备指挥自动化系统终端和新一代数字电台；积极引入人工智能技术，提升作战体系效能。二是提升战场态势感知能力。主要是将无人机配备到班、排作战单元，并将之整合于统一的战场侦察网络，通过保密信道实时传送信息，从而大幅度提升“侦察-打击”回路效能。三是加快发展无人机等智能作战装备，重点发展战略无人机、察打一体无人机和巡飞弹，扩大精确制导弹药，特别是精确制导炮弹的生产。

　　此外，针对前期作战和动员过程中俄军后装保障方面出现的突出矛盾和问题，俄强调发挥军事工业委员会作用，集中力量保障特别军事行动的物资技术需求。在此基础上，坚持“战场无小事”原则，确保为部队配备先进的医疗包、防弹衣等装备。同时，进一步优化“外包式”后装保障结构，提高军队自身“伴随式”装备维修保障能力，恢复各级部队的修理分队编制，确保保障能力适应战场需要。

　　（作者：代勋勋，单位：军事科学院战争研究院）