诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

元宵汤圆进入热销期，无糖和粗粮产品受追捧******

　　随着元宵节临近，各品牌汤圆、元宵进入热销阶段，产销量普遍高于去年同期。北京稻香村元宵计划产量近80万公斤，较去年增加约8%；叮咚买菜汤圆类商品备货量是去年同期的1.5倍，是平时30倍；思念食品速冻汤圆全国基地全面供产，并结合“促消费、稳增长”政策推出促销举措。

　　消费复苏、供货充足加之折扣促销，让汤圆、元宵产品在原材料成本上涨压力下依然保持亲民、稳定的价格。新口味、新吃法、新食材成为今年汤圆市场的热点趋势，无糖汤圆、卡通汤圆、麻将汤圆、潮汕鸭母捻汤圆、龙游手工汤圆等成搜索热门，主打健康、低糖概念的粗粮类汤圆销量提升。但无论面皮、馅料如何创新，传统黑芝麻、花生等口味依旧是大众的心头好。

　　元宵汤圆迎销售高峰

　　时隔三年，北京稻香村再度推出门店现摇元宵。每天早上8时，北京稻香村第十八营业部里的元宵机就已开始运转，三位师傅在机器前不停忙碌着，待一粒粒馅料裹上层层糯米粉变身为雪白的元宵，将第一时间摆放在顾客面前。

　　据工作人员介绍，北京稻香村元宵粉采用石碾工艺，碾出的糯米粉最大限度保留了糯米的营养成分和自然香味，摇出的元宵黏度高，有“茸头”。由于元宵对保存环境的温度、湿度、通风等要求严格，为保证质量及口感，均当日生产、当日限量售卖，很多顾客都是早早来门店排队等待。

　　今年元宵节，北京稻香村元宵总计划产量近80万公斤，较去年增加8%左右；汤圆计划产量220万袋，同比增加10%左右，在节前基本处于供不应求的状态，“我们也在加大产能，尽最大力量保障节日供应。”

　　作为速冻米面制品企业，思念食品针对今年元宵节市场备货充足。据相关负责人介绍，思念食品全国各大基地目前全面供产，物流运输畅通，补货及时，确保各种品类在合理安全库存范围内。还推出一系列促销举措，重点打造生肖兔IP形象，旗下大黄米汤圆因赞助开年大剧《三体》获得网友关注。

　　元宵节前一周，盒马元宵、汤圆销售就迎来快速增长。截至2月1日，盒马汤圆、元宵整体销售额周环比增长110%。其中，黑芝麻汤圆销售额环比上周增长131%，鲜肉汤圆销售额环比增长104%，大黄米芝心红薯汤圆环比增长43%。

　　积极备货的，还有电商平台。今年元宵节期间，叮咚买菜汤圆类商品备货量是去年同期的1.5倍，是平时30倍，新增无糖黑芝麻汤圆等4个新品类，总体SKU(最小存货单位)达到16个。另外，部分北方消费者有在元宵节吃饺子的传统，叮咚买菜也将饺子备货量提高到平时的3倍以上，并增加了饺子馅、饺子皮的备货量。叮咚买菜华北地区负责人预计，自1月30日起，平台汤圆销量稳步提升，元宵节当天将迎来销售高峰。

　　粗粮类汤圆销量提升

　　据淘宝平台统计，截至1月31日，新口味、新吃法、新食材成为今年汤圆市场的热点趋势，其中无糖汤圆、卡通汤圆、巧克力汤圆、爆珠芝芝汤圆、麻将汤圆、花仙子汤圆、潮汕鸭母捻汤圆、龙游手工汤圆等成搜索热门。

　　新京报记者注意到，面皮创意依旧是今年速冻汤圆创新的重点。如三全推出福字汤圆，面皮上随机印有文字“福”“Happy”及兔头、四叶草等图案；缸鸭狗榴莲汤圆、抹茶汤圆、高粱汤圆均使用彩色面皮；雪霸王、唐食技艺等网店均推出卡通兔子造型的创意汤圆；盒马推出麻将汤圆、福兔汤圆、印字汤圆、干吃汤圆。此外，不少企业推出大黄米、荞麦、高粱米皮的糖醇汤圆。

　　口味创新上，五芳斋应用武汉传统汤圆制作技艺推出樱花味汤圆；缸鸭狗汤圆有清甜芥末、黑芝麻猪油、高粱奶黄等口味；嘉华食品将云南特色云腿月饼、鲜花饼口味融入汤圆产品；天津大桥道推出了芋泥红豆、芝士双莓、焦糖花生等新口味元宵，以及黑松露巧克力、生椰拿铁、樱花车厘子、蔓越莓钙奶口味汤圆。北京稻香村门店售卖的元宵恢复了椰蓉口味，汤圆则有黄米奶香、黄米榴莲、金沙奶黄等创新口味。

　　叮咚买菜相关负责人介绍，相较于新奇口味，黑芝麻、花生等传统甜口汤圆、元宵仍是消费主流，销量最大。在叮咚买菜平台，三全、思念、缸鸭狗等品牌的相关产品销量较高，消费者也更加注重健康、低糖，粗粮类汤圆销量稳步提升，如无糖黑芝麻玉汤圆、大黄米汤圆等。

　　思念食品也向新京报记者证实，今年汤圆口味仍以传统黑芝麻为主，大黄米汤圆稳居热门品类。“大黄米汤圆面皮中添加了粗粮大黄米，其中含有的氨基酸高于大米和小麦，膳食纤维含量为大米的4倍，口感也更为软糯好消化，且有独特的黄米香，受到消费者追捧。”

　　盒马工坊今年推出20余款元宵、汤圆，其中黑芝麻汤圆销售占比达51.7%，鲜肉汤圆销售占比24%左右，并首次走出华东地区，卖到了全国。为顺应健康消费需求，盒马工坊今年还首次推出芝士红薯减糖汤圆，较普通黑芝麻汤圆减少40%的糖添加量。

　　促销加大价格平稳

　　自2022年以来伴随各种原材料价格上浮，许多食品企业承受成本压力，但今年汤圆、元宵价格依然平稳亲民。

　　思念食品告诉新京报记者，今年春节期间是汤圆产品的生产旺季，对企业整体经营成本产生一定压力。思念食品生产端启动全链“降本增效”调整，增加长期战略合作和大宗物资锁价制度，稳定供应成本；经销端多渠道增加让利力度，通过促销牵动销量，使企业整体成本控制在合理运营范围中，产品终端售价基本稳定。

　　北京稻香村也向新京报记者证实，其元宵、汤圆价格稳定，元宵销售价维持在1.5元/个没变，一斤元宵大概可称20个。另据叮咚买菜平台介绍，今年该平台销售的各品牌汤圆、元宵等产品售价与往年持平，且促销力度更大，比如推出买一赠一、第二件半价等，预计整体销量会高于往年。

　　新京报记者注意到，早在春节前夕，北京各大商超就已搭建元宵促销堆头，如永辉超市草莓元宵、巧克力元宵售价19.8元/斤，木糖醇元宵售价23.8元/斤。顺天府超市普通元宵售价为19.8元/斤，无糖元宵售价为21.8元/斤；汤圆每袋售价在9.6元—24.9元不等，多数产品售价不超过15元。

　　为增加产品销量、方便顾客购买，不少元宵、汤圆企业加大了新渠道的拓展，如北京稻香村将速冻汤圆、速冻石磨元宵搬上自营小程序和外卖平台；思念食品开拓O2O、社区团购等渠道，与美团、饿了么、京东等平台合作，发放消费优惠券。