诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“上门代厨”，月入过万？******

　　“香辣鸡翅、红烧鱼、包菜……10个菜，口味微辣，总共169元。”头一天和客户谈好了菜品和价格，约定好时间。下午3点，湖南长沙市“95后”女孩“葵葵子”准备出发“上门代厨”。

　　2022年以来，全国多地兴起一股“上门代厨”热潮。不少人在各类社交平台留言，可为附近用餐需求者提供“上门代厨”服务，并赚取一定费用。相关内容在多个平台的热度持续攀升。

　　“上门代厨”为何流行？这一服务有什么特点？行业背后又隐藏着哪些风险？半月谈记者就此展开调查。

　　“上门代厨”服务兴起

　　“上门代厨”的“厨师”多是厨艺爱好者，消费与服务双方点对点联络达成共识，“厨师”上门烹饪，线上收取服务费。2022年以来，“上门代厨”现象在多地兴起。美团2022年10月至12月数据显示，“上门代厨”的搜索量环比上涨533%。

　　两到三个菜58元，四到五个菜78元……半月谈记者在小红书、闲鱼、抖音等平台发现，北京、上海、武汉等多地的用户发布了提供不同菜系的个人“上门代厨”服务宣传广告。根据各地消费水平和菜品数量，“代厨”收费标准从几十元到上百元不等，如需代买菜、洗碗等则另外收费10元。

　　2022年11月初，辞职在家的“葵葵子”偶然刷到“代厨”信息，平时就擅长做湘菜、川菜和西餐的她有了兴趣，当即比照着发布了一条。“没过多久，就有人私信咨询我。”“葵葵子”说，每天接单2至3次，一个月时间她收入1万多元。

　　多名受访的“厨师”表示，目前各地“上门代厨”服务发展火爆，有的甚至成立了“上门代厨”公司。不少人都在考虑整合资源，未来形成团队化的“代厨”服务模式。

　　火爆背后呈现新特点

　　“找‘代厨’比找厨师便宜，还可以经常换菜系。”家住武汉的刘先生告诉半月谈记者，家里有老人和孩子，出于食品安全的顾虑，“代厨”更让人放心。

　　他给半月谈记者算了一笔账，按6道菜的标准，一次花去88元服务费和120元的原材料费，比起出门就餐和找专业厨师，价格低，吃到的菜质量高。此外，“代厨”们直接晒出擅长的菜系，信息透明。

　　半月谈记者梳理发现，时下盛行的“上门代厨”还呈现出诸多新特点。

　　一是从业者更加广泛。受访人士分析，烹饪爱好者是“上门代厨”的主力。他们或兼职、或全职，将爱好变成工作。半月谈记者采访了解到，“上门厨师”不乏上班族、宝妈等群体，他们常利用空余时间为他人提供“上门代厨”服务。在某平台多个“代厨”宣传广告评论区，都有人留言“怎样做‘代厨’？”

　　二是“上门厨师”和消费群体双年轻化。多位“代厨”告诉半月谈记者，“代厨”圈子多为“85后”“90后”，甚至“00后”，年轻群体喜欢尝试新鲜事物，其服务对象也以同龄人为主。

　　一位互联网从业人员表示，“上门代厨”主要以网络社交平台为沟通媒介，且年轻群体是各类社交平台的主要用户，依托平台即时通讯的特点，双方相互交流更方便、高效。“客户大都是年轻人，通过‘上门代厨’，我还结交了不少朋友。”加入“代厨”队伍有一段时间的“90后”退伍军人大鹏说。

　　三是消费需求更加多元化。半月谈记者采访发现，不少长期叫外卖、不会做饭或没有时间做饭的消费者对新鲜、特色的餐饮有需求，便寻求“代厨”服务。除了生日宴会、公司团建等常见类型，“代厨”们接到的用餐咨询还包括健康饮食、减脂轻食、月子餐等五花八门的需求种类。

　　引导“上门代厨”健康发展

　　多位受访者表示，“上门代厨”具有一定的社会意义，可以促进灵活就业，带动消费，满足不同消费群体对餐饮的需求。但“上门代厨”准入门槛较低，也存在一定风险。

　　湖北今天律师事务所律师胡俊杰表示，“代厨”过程属于食品生产环节，如何保障服务品质和食品安全，缺乏相应的规范。

　　胡俊杰说，“上门代厨”主要依托社交平台私信建立联系，属于“你情我愿”的交易，对“上门厨师”和消费者双方缺乏人身安全保护。如，不排除某些人心思不正，抱有犯罪目的。此外，“上门厨师”在烹饪过程中一旦发生安全事故，纠纷如何解决尚无依据。

　　半月谈记者在采访中了解到，“上门厨师”和消费者双方均对安全风险问题较为关注。不少消费者会提出查看“上门厨师”的健康证。“上门厨师”也会通过聊天的方式判断安全性，再决定是否“上门代厨”。

　　湖北立丰律师事务所律师喻曦表示，“上门代厨”是一种新兴的服务关系，可能构成劳动关系，也可能构成劳务或雇佣关系，且不同情况下法律性质不一。此外，“上门代厨”多是私下通过微信或支付宝支付的方式支付服务费，如果金额巨大，可能还会涉及税金问题。

　　对于目前尚存在的风险和争议，胡俊杰、喻曦等表示，“上门代厨”作为社会分工细化的新职业，具有一定的发展前景。相关部门应正面引导和规范该行业健康发展。如，参照网约车、家政等成熟的服务管理模式，确定行业准入门槛，完善支付方式、纠纷解决路径等事项，对整个服务过程量身定做质量评价和管理办法，从而全面完善和规范“上门代厨”行业。(半月谈网 记者：田中全 邓楠)